高效過濾器DOP檢漏法在製藥企（qǐ）業中的應用

高（gāo）效過濾器DOP檢漏法在製藥企業中的應用

高效過濾器（HEPA）一般是指（zhǐ）對粒徑大於等於0.3um粒子的捕集效率在（zài）99.97％以上的過濾（lǜ）器（qì），通常作為製藥企業潔淨（jìng）車間的末端過濾（lǜ）裝置，用以提供潔淨的空氣。潔淨室是否能達到（dào）和保持設計的潔淨（jìng）級別在一定程度上與高效過濾器的（de）性能及其安裝有關。因此對潔淨車（chē）間的高效過濾器進（jìn）行（háng）檢漏測試，確保其符合要求，是保證車間潔淨環境的重要手段（duàn）之一。FDA在無菌藥品生產指南中也指出（chū）在高效過（guò）濾器安裝（zhuāng）後應進行檢漏（lòu）測試（shì），以檢查過（guò）濾器密封墊（diàn）、框（kuàng）架及過濾器濾材等處的密封（fēng）性，對於無菌製劑生產車間應定期進行高效過（guò）濾器的檢漏試驗。

1 高效過濾器檢漏目的

高效過濾器本身的過濾效（xiào）率一（yī）般由生（shēng）產廠家檢（jiǎn）測，出廠時附（fù）有濾器過濾效率報（bào）告單和合格證明（míng）。對製藥企業（yè）來說，高效過濾器檢漏是指高效過濾器及其（qí）係統（tǒng）安裝後（hòu）的現場檢（jiǎn）漏，主要是檢（jiǎn）查過濾器濾（lǜ）材中的小針孔和其他損壞，如框（kuàng）架密封（fēng）、墊圈（quān）密（mì）封以及過濾器構架上的漏縫等。檢漏的目的是通過檢查高效過濾器及其與安裝框架連接部位等處（chù）的密封（fēng）性，及時（shí）發現高效過（guò）濾器本身及安（ān）裝中存在的（de）缺陷，采（cǎi）取相（xiàng）應的補救（jiù）措施，保（bǎo）證區域的潔淨度。

2 DOP檢漏法原理

高效過濾器的檢漏通常采用PAO發生（shēng）器在濾器上遊（yóu）發塵，使（shǐ）用光度計（jì）（photometer）檢測濾器上下遊（yóu）氣溶膠濃度來（lái）判定（dìng）濾器是否有泄漏。發塵的（de）目的是因高效過（guò）濾器上遊塵粒濃度較低（dī），僅用粒子計數器在不發塵的情況下檢測，較難發現有泄漏（lòu），需補充發塵才能明顯、容易地發現泄漏。

人工氣溶膠DOP已（yǐ）有近40 年（nián）曆史，一段時間（jiān）以來，因被懷疑對人有致癌作用，現常以DOS（Dioctylsebaeate癸二酸二辛脂）亦（yì）稱DEHS[di(2-ethylexyl)sebacate]及PAO(polyaphaolefin聚（jù）a烯（xī）烴）等代替，但實（shí）驗方法仍稱“DOP法”。大氣塵（chén）由於其濃度隨地點及時間（jiān）等變化，有時較大，有（yǒu）時較低，一般不用來作為檢漏用。FDA指出在進行檢漏時，選用的氣溶膠應符合一定的理化要求，不應使用（yòng）會（huì）引起微生物汙染、造成微生物滋生（shēng）的氣溶膠。

PAO發生器可分為熱發生和冷發生兩種，熱發生器是利用蒸發冷凝（níng）的原理，被霧化的氣溶膠粒子用（yòng）加熱器蒸發，並在特定條件下（xià）冷凝成微小液滴，去掉過大和過（guò）小的液滴後留下0.3um左右的霧狀（zhuàng）DOP進入風道，粒徑分布（bù）在0.1～0.3um。冷發生器是指利用壓縮空氣在液體（tǐ）中鼓（gǔ）氣泡，經laskin噴管飛濺產生物態的多分散相DOP氣（qì）溶膠，最大分布粒徑在0.65um左右。在對過濾（lǜ）器進行掃描檢漏時，經常使用冷DOP檢測儀器有兩種，一種是（shì）氣溶膠光度計，另一種是粒子計數器，高效過濾器檢（jiǎn）漏中（zhōng）常用的檢測儀器是氣（qì）溶膠光度計（以下簡（jiǎn）稱光度計），是一種（zhǒng）前散射線性光度計，它由真空（kōng）泵、光散射室、光電倍增管（guǎn）、信號處理轉換器和微處理器等組成。其工作原理是：當氣流被真空（kōng）泵（bèng）抽至光散射（shè）室時，其中的顆粒物質散射光線至光電倍增（zēng）管。在光電倍增管中，光被轉換成電信（xìn）號（hào），此信號經放大和數字化後（hòu）由微處（chù）理器（qì）分析，從（cóng）而（ér）測定散射光（guāng）的強度。通過與參比物質產（chǎn）生的信（xìn）號的（de）對比，可以直接測量氣體中顆粒物質的質量濃度，因此其用途（tú）十分廣泛。而粒子計數器，它的（de）測試值反映的是氣流中粒子個數的濃度/粒"並（bìng）規定粒徑範圍，其靈敏度較高，對所有塵源氣溶膠適用，選擇餘地較大，但在高效過濾器檢漏中較少使用，兩（liǎng）種儀器測（cè）試結果難以定量對比。

3 檢測方法

確定高效過濾器本身及（jí）其安裝是否有明顯的滲漏，必須在現場對（duì）以下幾處進行測試：過濾器的濾材；過濾器的濾（lǜ）材與其框架內部的連接；過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；支撐框架和牆壁或頂棚之間。

DOP檢漏的材料、儀器有：塵源（PAO溶劑）、氣溶膠發生器、氣溶膠光度計。

我公司使用的氣溶膠發生（shēng）器為ATITDA-6C.手持式Laskin噴（pēn）嘴型氣溶膠生器，它直接使用空氣而不需要壓縮氣體作為動力。在20Pa工作壓力下，氣流速度為50-2025f3/min時，可產生10-100ug/mL 濃度的多分散性亞微米級油（yóu）塵氣溶膠。使用的氣溶膠光度計為ATI2H型光度計，動態（tài）測（cè）量範圍（wéi）為0.00005~120ug/L，采樣流量為1F3/min(28.3L/min)。

3.1 在待測HEPA上遊一側引（yǐn）入PAO氣溶膠

對於HVAC係統中的HEPA, 為使氣溶膠到達HEPA時時的濃度均勻，可將氣溶膠直接從係統風機的負壓一側引入，如要從風管中引入，則（zé）應在距HEPA至少10倍風管直徑處引入，並盡量減少拐彎（wān）（美國環境科學（xué）和技術學會）。一般情況下，保持上（shàng）遊氣溶膠達到要求濃度，且濃度（dù）波動在一定範圍即（jí）可。對於層流罩、超淨台上（shàng）的HEPA，氣溶膠（jiāo）直（zhí）接從係統風機（jī）的負壓一側引（yǐn）入。

3.2 氣溶膠光度計初始化、設定100%、0％參比標準值

按照氣溶膠（jiāo）光度計操作要求進行初始化、設定報警值。將UPSTREAM采樣管與上遊采樣口相（xiàng）連，測量上遊氣溶膠的濃度。按照氣溶膠發生（shēng）器操作（zuò）要求調節發生的氣溶膠濃度，使上遊氣溶膠濃度（dù）達到10-100ug/mL。(ISO14644-3)

3.3 掃描檢漏

卸下HEPA的散流板，對整個濾器麵、濾器與邊框之間、邊（biān）框與邊框之間以及邊框與靜壓箱之間的密封進行掃（sǎo）描。掃描時采樣頭距（jù）濾器麵約1英寸（約63.5px），掃描速度不超過125px/s。掃描按直線來回往複地進行，線條間（jiān）應重疊。檢測過程中，若有報警聲（即%LEAKAGE（泄（xiè）漏（lòu）率）超過0.01%），表（biǎo）明有泄漏。泄漏處經用矽膠堵漏或緊固以後再（zài）進（jìn）行掃描巡檢。檢查（chá）一個過濾器約為5min 左右，在測試的過（guò）程中，應經常確認上（shàng）遊氣（qì）溶膠的濃度，注意在檢測過程中應帶防護（hù）麵罩和防護眼罩。

4 結果判定及處理

高效過濾器泄漏（lòu）率應小（xiǎo）於等（děng）於0.01%。若HEPA在檢測過程中，所有點的%LEAKAGE（泄漏率%）都不（bú）超過0.01%，則判該HEPA合格，若有一處%超過0.01%，則（zé）判為不合格（gé），並將該點（diǎn）標記出來（lái），需（xū）修補或更換。高效過（guò）濾器濾料泄漏處允許用專用膠水修補，但是（shì）單個泄漏處的麵積不能大於總麵積的1%，全（quán）部泄漏處的麵積不能大於總麵積的5%，否則必須更換。

5 高（gāo）效過濾器檢漏周期

FDA在無（wú）菌藥品生產指南中（zhōng）建議對於無菌製劑生產車間每（měi）半年進行一（yī）次（cì）檢漏，我國在GMP檢查指南中建議通常一年一次。ISO14644對（duì）已安裝HEPA的泄漏檢測，建議的最長時間間隔為24個月。DOP檢漏在HEPA 安裝或更換（huàn）後都應進行。當環境監（jiān）測顯示空氣質量惡化、或當產品無菌（jun1）試驗不合格、培養基模擬灌裝試驗失敗時，都（dōu）可作為偏差調查的一（yī）部分進（jìn）行檢漏。需進行檢漏試驗的濾器還包括烘幹隧道和幹烤箱所使用的HEPA。

6 問題討論

6.1 高效過濾器效率（lǜ）與檢漏

高效過濾器過濾效率是指的濾器本身的（de）效（xiào）率，隨執行的標（biāo）準及測試方法不同而異。當前對高效過濾器效率的測試方法有：DOP法，以光度計檢測，不如粒子（zǐ）計數法（fǎ）靈敏，有關標準可見美國（guó）IEST-RP-CC001；粒子計數法，以粒子計（jì）數器作為檢測儀器，使用單分散或多分散氣溶膠，靈敏度高，多用於超高效過濾器，相（xiàng）關標準可見（jiàn）IEST-RP-CC007;最易穿透（tòu）粒（lì）徑法（MPPS），采用粒子計數器作為檢測儀器，使用的氣溶膠同前，此法是歐盟EN1822 標準所規定，與粒（lì）子計數法的區別是，以過濾器最易穿透的粒徑作為測試用粒徑；鈉（nà）焰法，此法采用火焰光（guāng）度計，對NaCL燃（rán）燒的火焰色度作響應，相關標（biāo）準見我國（guó）“高效空（kōng）氣過濾器GB13554-92”，靈敏度低，且NaCl對微電子產品質量有害，國外（wài）已不用。

對製藥企業（yè）來講，高效過濾器檢（jiǎn）漏主（zhǔ）要是現場檢漏，通過DOP法發現濾器（qì）本身及運輸、安裝過程中（zhōng）可能（néng）存在的問題。常使用氣溶膠光度計及多發散氣溶膠，因其比單分散氣溶膠來（lái）得經（jīng）濟（jì）方便並能（néng）滿（mǎn）足要求。

6.2 氣溶膠光度計（jì）與粒子計數器

檢測（cè）儀器（qì）可使用氣（qì）溶膠光度計或粒子計數器。粒子計數器檢測的是粒子的數量分布，常以“粒/ L”單位表示，而光度計檢測的是粒子的質（zhì）量濃度，以“mg/L”表示。最（zuì）多數量分布的粒子與（yǔ）最大濃度分布（bù）的（de）粒子並（bìng）不（bú）處於同一粒徑（jìng），因為粒（lì）徑與重量成三次方的關係，大粒（lì）徑的粒子在（zài）濃度分布中（zhōng）占有較大的（de）比（bǐ）重。因此在檢測濾器效（xiào）率時，使用粒子計數器和光度計得到的結果會有差別。與粒子計數器相比，光度計靈敏度及精度（dù）稍差，因此不用來檢測H13級以上的（de）高效過濾器及超高效過濾器。對於製藥企（qǐ）業高效過（guò）濾器的現場檢漏（lòu）而言，因光度計（jì）使用方便、檢測結果（guǒ）易於判斷（duàn）、對（duì）泄漏檢測比較敏感而得到廣泛應用。

6.3 檢漏（lòu）標準

在檢漏結果的判定上，不同的（de）標準也（yě）有所差異。美國IEST-RP-CC034規定（dìng）C、. D級高效（xiào）過（guò）濾器現場檢漏透過率0.3um，光度計掃描檢漏法）為（wéi）0.01。歐盟EN1822規定檢漏（lòu）測試隻要被測過濾器的局部透過率不超過規定（dìng）的局部值便為合格，H13 級高效過濾器對應的局（jú）部透過率為0.25%，但要（yào）注意這裏的透過率是以0.3um 單分散相（xiàng）DOP測試得出的。我國在（zài）“潔淨廠房設計規範GB50073-2001及高效空（kōng）氣過濾器GB13554-92”中關於已安裝過濾器的泄（xiè）漏測試，規定（dìng）使用大氣塵或（huò）其它氣溶膠，采用（yòng）粒子計數器測得泄漏濃度，對於高效過濾器（qì），穿透率不應大於過濾器出廠合格穿透率的2 倍。對於製藥企業HEPA 的檢漏測（cè）試，在（zài）實際測試中，若有泄漏，光度計數值會明顯升（shēng）高，易（yì）於判斷，高效過濾器泄漏率標準定為小於等於0.01%並不影響實際泄漏的檢測（cè）。